Nature子刊：这些疾病都与肠道微生物相关（上）

关于人体微生物，大家都不陌生：人体内存在一个巨大的微生物群体；人体微生物细胞数目是人体细胞总数的10倍；人体微生物的基因数目是人体基因总数的上百倍；有90%以上的疾病与人体微生物相关……

不过，到底哪些疾病与人体微生物明确相关？我们应该如何研究人体微生物与健康的关系？

2016年7月，华大基因发表在Nature Reviews Microbiology（IF 24.727）上的一篇综述，总结了近年来人体微生物疾病研究领域的成果，这些研究有一个共同的研究方法——宏基因组关联分析（Metagenome-Wide Association Study，MWAS）。科技君将分两期和大家分享综述的完整内容。

概念解读

类似于全基因组关联分析（Genome-Wide Association Analysis, GWAS），宏基因组关联分析(MWAS)是在宏基因组范围内检测复杂疾病相关的微生物变化的一种群体关联分析方法。MWAS研究不仅能鉴定疾病相关的微生物种类差异、丰度差异，还能够发现相关微生物功能的增强或减弱，可以高深度、多角度研究微生物组与复杂疾病的关联，具有重要的科研和临床意义。

MWAS研究现状

自2012年第一篇宏基因组关联分析文章发表以来（没错，第一篇MWAS研究正是华大发表的），宏基因组关联分析火得一塌糊涂，相关文章数目逐年增长，目前已经发现代谢类疾病、免疫类疾病、胃肠道类疾病甚至精神类疾病都与人体微生物群落密切相关。华大基因在MWAS研究中作出了重要的贡献，涉及疾病类型包括二型糖尿病、肥胖、结直肠癌、类风湿性关节炎等^[1-8]。

图1 MWAS研究文章发表情况

下面这几种疾病由于病因复杂、与人体微生物关联程度高，从MWAS研究中脱颖而出：

1．二型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）——有病没病，肠道知道

二型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病。其病因和发病机制较复杂，目前认为属多基因、多因素的异质性疾病。二型糖尿病宏基因组关联分析是世界范围内第一个对肠道微生物进行宏基因组关联分析的成功典范。

MWAS研究发现，健康人群和T2D患者在肠道菌群结构和功能上有较大的差异。健康人肠道菌群中富含促进有益代谢产物（如SCFAs或维生素）生成的菌群。SCFAs经肠道上皮细胞吸收，与受体结合诱导Treg的分化，进而抑制炎症反应，促进组织损伤修复，有利于维持肠道的完整性和能量平衡。SCFA也可以促进胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1, GLP1）和肽YY（peptide YY）的分泌，从而调节血糖平衡并控制食物摄取。T2D患者中这些菌细菌群和功能的丰富程度明显少于正常人。

T2D患者肠道菌群的改变与代谢紊乱和炎症相关，如H2S和LPS生成的增加会刺激炎症反应。此外，经二甲双胍治疗的T2D患者肠道菌群结构得到改善， Intestinibacter spp.物种丰度下降， Enterobacteriaceae spp.（如E. coli）物种丰度增加，E. coli丰度的增加可能跟GLP1分泌增加有关。

图2 肠道菌群与T2D的关联模型图^[9]

健康人群和T2D患者在肠道菌群结构和功能上有较大的差异。a, 健康人肠道菌群中富含促进有益代谢产物（如SCFAs或维生素）生成的菌群，有利于维持肠道的完整性和能量平衡。b, T2D患者肠道菌群的改变与代谢紊乱和炎症相关，二甲双胍治疗可以改善患者肠道菌群。

已发表T2D相关 MWAS研究：

2. 结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）——红肉是肠道杀手

结直肠癌是常见恶性肿瘤，通常由结直肠腺瘤缓慢发展而成。具有高度破坏性和侵袭性，在中老年中有较高发病率。肠道微生物被认为与结直肠癌的发生有关。

正常情况下，人肠道菌群处于一个相对平衡的状态，产肠毒素的有害菌群丰度较低。一旦生活方式或饮食习惯发生改变（如红肉摄入量增加或水果、蔬菜及纤维摄入量减少），有害菌群的丰度或毒素产量就会发生变化，造成肠道菌群紊乱，肠道屏障功能受损，最终导致癌变概率增加。

MWAS研究发现一些厌氧口腔菌与结直肠癌相关联，如Fusobacterium spp. 和 Parvimonas micra。与结直肠癌相关的功能改变包括：氨基酸发酵或胆汁酸代谢产生致癌物质，产短链脂肪酸功能下降。

图3 肠道菌群相关的结直肠癌形成模式图^[9]

a，正常情况下，人肠道中的产肠毒素的有害菌群丰度较低；b，生活方式或饮食习惯的改变（如红肉摄入量增加或水果、蔬菜及纤维摄入量减少）会导致相关菌群的丰度或毒素产量发生变化；c，肠道菌群紊乱会导致肠道屏障功能受到损伤，使肠道上皮细胞暴露在微生物或其代谢物中的机会增加，其中某些微生物代谢产物可能是致癌诱变剂。

已发表CRC相关 MWAS研究：

3. 类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）——“荣辱与共”的人体微生物

类风湿性关节炎是一个主要影响关节的长期持续性疾病。其成因不明，但和基因与环境因素有关。人体微生物可能与宿主基因和环境因子相互作用，增加RA患病风险。

MWAS分析发现，人体口腔菌群和肠道菌群具有相关性。RA患者口腔和肠道菌群中一些共有的微生物物种会同时增加，如Lactobacillus salivarius。此外口腔和肠道样本检测到的RA患者菌群变化具有相关性：如肠道中的Klebsiella pneumoniae丰度和口腔菌群中的Lactococcus spp.丰度是正相关的；而肠道中的Clostridium asparagiforme与口腔中的 Prevotella intermedia丰度负相关。

图4 MWAS与RA关联模型图^[9]

RA患者的口腔和肠道菌群变化存在相关性。如口腔和肠道菌群中某些共有物种的会同时增加，此外口腔和肠道菌群不同物种之间也存在正相关或负相关的关系。

已发表RA相关 MWAS研究：

4. 其他疾病相关MWAS研究：

参考文献

1.Qin, J., et al., A metagenome-wide association study of gutmicrobiota in type 2 diabetes. Nature. 2012.

2.Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targetednon-invasive biomarkers for colorectal cancer. 2015.

3.Backhed, F., et al., Dynamics and Stabilization of the Human GutMicrobiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015.

4.Feng, Q., et al., Gut microbiome development along the colorectaladenoma-carcinoma sequence. Nat Commun. 2015.

5.Forslund, K., et al., Disentangling type 2 diabetes and metformintreatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015.

6.Le Chatelier, E., et al., Richness of human gut microbiomecorrelates with metabolic markers. Nature. 2013.

7.Zhang, X., et al., The oral and gut microbiomes are perturbed inrheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med. 2015.

8.Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota[J].Nature. 2015.

9.Wang J, Jia H. Metagenome-wide association studies: fine-mining themicrobiome[J]. Nature Reviews Microbiology. 2016.

10.Karlsson, F. H. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013. 

11.Zeller, G. et al. Potential of fecal microbiota for early- stage detection of colorectal cancer. Mol. Syst. Biol. 2014). 

12.Yu, J. et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer. Gut. 2015. 

13.Cotillard, A. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013. 

14.Karlsson, F. H. et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012. 

15.Qin, N. et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature. 2014.

预告

在下篇文章中，科技君将继续和大家分享MWAS研究的通用结果、临床意义，以及未来的发展方向。

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撰稿：张    义

编辑：市场部

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